证候指数证候替代指标简介.ppt
吉林市中医院 赵宏杰 2012-7-8于北京
内容提要
合参：多属性综合评价 证候综合指数创建证候指标：指标分类
一、合参、
证候综合指数
1、合参：多属性综合评价
四诊合参是中医证候分析的经典方法，
四诊信息是多属性信息，或称多维信息
合参是多属性信息处理方法，
得出的结果即证候合参近似现代多元统计分析中的多属性综合评价在现代学术界，多属性整合判断、多指标评价这样的多元统计方法是20世纪80年代以来才蓬勃发展起来的，与复杂性科学的兴起大体同步 2、综合评价法
综合评价法：是指运用多个指标对多个标的进行评价的方法，称为多变量综合评价方法，或简称综合评价方法。
其基本思想是将多个指标转化为一个能够反映综合情况的指标来进行评价。
应用：如不同国家经济实力，不同地区社会发展水平等。
特点
特点：评价过程不是逐个指标顺次完成的，而是通过一些特殊方法将多个指标的评价同时完成的；在综合评价过程中，一般要根据指标的重要性进行加权处理；评价结果不再是具有具体含义的统计指标，而是以指数或分值表示标的“综合状况”的排序。
3、证候综合指数
应用综合指数方法等综合评价方法，把中医的多属性整合判断方法予以现代数学运算以及结果的数值化表示，即证候指数……
广义证候指数：把综合指数方法推广到传统四诊信息和西医检测数据，把综合判断结果无量纲数量化表达；
证候综合指数体系，可以多角度认知证候。
4、整体性评价
①经过量化以后的包含数值的证候——称为证候指数
②与心功能分级、股市指数类似——都是无量纲数
③证候指数同时包含证候的质和量，是整体性的评价
建立证候指数
搜集若干M疾病N证候疾病、证候诊断和理化指标的临床资料，对这些资料进行基于理化指标的证候综合评价，给出评价的具体数值结果；这个结果我们称之为证候指数。
根据建立的综合评价模型，我们就可以对新的M疾病N证候的理化指标资料，进行证候指数的计算评价，得到新的指数。
5、证候指数整合的变量
证候指数整合的变量：
传统四诊信息、
现代医学信息
（视触叩听问、理化检测指标：影像学指标、功能检测指标、生化指标、病理指标等）；
或者两者的混合 6、两个量化及具体做法证候量化细分为属性量化和评价量化。
6.1属性量化即对单一的症状、体征、直接检测结果等的量化。
6.2评价量化即对四诊（广义的多诊）合参过程和结果的量化。证候指数属于评价量化，对多属性的量化。 7、证候指数方法的优点
7.1体现了中医的整体观念和辨证论治思想，（具备整体、动态、联系、协调的原则和方法，能够反应中医优势和特点）
7.2实现了指标的客观化，吸收了证本质研究和证候理化指标相关性研究的成果，
7.3 与结局指标比，可以让患者和医生及时的看到变化，
7.4与量表指标比，适用面更广，
7.5包容性强大，能够及时吸收证候学研究和现代医学研究的进展，
7.6 符合中医个体化诊疗的需求， 7.7对于基层单位和简便化需要高的地方和时刻、危机时刻有意义；有利于观察体内多层次、多环节之间的互动关系。 7.8有利于组分中药的研发
7.9有学者提出过证候积分、诊断指数，对于向其他学科和全社会介绍中医，展示中医的科学内涵，指数这个概念价值极大，因为指数概念与非线性，周期波动性、隐函数，复杂系统，信息这些概念的关联度远远高于积分这个概念， 二、指标分类、
证候替代指标 8、证候评价视野中的指标分类
软指标、硬指标
实体检测指标、功能检测指标（如白细胞计数、血红蛋白含量；心电脑电和呼吸音的检测 ，X 光、B 超下的心肺运动状态 ）
直接测量的数值、基于数值综合而成的指数指标（在心血管疾病来说，多普勒测量收缩期峰值速度（PFV）、舒张末期速度（DFV）、加速时间（AT）等是前者；心功能Tei指数、心功能分级是后者。）
结局指标、中间指标、替代指标
单一指标，多元指标……
疾病指标、证候指标
9、证候评价对创造指标的需求
中医评价需要创造指标！！！张伯礼：能够体现中医自身治疗特色与疗效优势的评价指标；
刘保延：指标要对人体状态的变化进行量化测量；
赖世隆：应着重从机体对于干预措施的整体反应上建立综合多维的疗效评价指标体系。 10、创新指标的做法
量化软指标，增加硬指标增加功能检测指标增加基于数值综合而成的指数指标增加结局指标在评价中的比重 把结局指标向中间指标投影，寻找与结局指标相关度高的中间指标，替代指标，来源：（正常人体生理常数数据库、西医的探索性指标、证候指数的推导、善于观察提炼） 11、证候与替代指标
赖世隆：许多新药临床试验很热衷于使用替代终点来证明其潜在的疗效,所以产生了替代指标 (常为生物学指标)。还有一种中间指标与我们中医的“证”有吻合之处,中间(非终点) 终点是指症状和功能评价
中医的证更符合替代指标的要求 ,因为合格的替代指标要满足两个条件:一是该指标必须与真正的临床结果有高度相关性(非一般相关) ,并可预测疾病结果;二是它可以完全解释由治疗引起的临床结果变化的净效应 BMD：替代的不确定性
赖世隆：作为一种替代终点，骨矿物质密度 (BMD)曾广泛用于治疗骨质疏松症 (预防骨质疏松性骨折)。那么，到底BMD能不能证实治疗骨质疏松药物 的潜在疗效(减少骨质疏松患者骨折 的发生率 ，而非只是增加其BMD)呢?在预防绝经后妇女骨质疏松性骨折 的依替磷酸钠 (etidronate)和阿兰屈酯 (alendronate)试验 中，BMD增高与椎骨新的骨折发生率减低平行；但另一项使用氟化钠在绝经后妇女进行的二级预防试验则出现了相反的结果；虽然氟化钠在 5年内使腰椎 BMD增高35％，但是与安慰剂相 比，治疗组发生了更多的椎骨和非椎骨骨折 (氟化钠组 101例妇女分别发生 163次和72次骨折，安慰剂组 101例妇女分别发生 136次和24次骨折)。在另一项随机对照试验中，氟化物亦显示 BMD显著增高，但骨折率却无任何改变。还有一 项在老年人进行的有关钙和维生素 D的研究显示 ，虽然骨密度实际上无改变，但骨折危险率却降低约50％ 。以上证据均说 明：BMD作为 防治骨质疏松性骨折的替代终点存在着很大的不确定性。
12、创立证候替代指标
传统所谓替代指标都是疾病替代指标，不是证候替代指标，
创立证候替代指标，需要把证候指数这个数值映射到具体的客观指标上来，这个指标，我们称之为证候替代指标。
西医替代指标经常出现错误，是因为单靶点药物的开发和应用导致广泛副反应药物以及新药开发速度大幅降低，弊病来源于药物设计，中药治疗、证候替代指标本身就是多靶点模式，所以，证候替代指标与结局指标相关度高，出现错误的幅度大大低于西医，中药副反应的来源是药材选择和质量，
两种替代指标不同，所以对临床观察样本数量的要求也不一样
13、创造证候评价需求指标的次序
证候是多层次的，包括证候，疾病证候，疾病亚型证候……
例如血瘀证，冠心病血瘀证、冠心病心绞痛血瘀证……
从上到下，从相对约简到越来越具体
证候评价和证候评价指标的创造，需要逆之而行，这个是由易到难的次序
疾病亚型证候指标、疾病证候指标、证候指标证本质微观指标的误区即追求顶层证候的约简的单一指标，未能细致符合临床需要解释性指标与机制性指标
解释性随机对照试验（ERCT），而实用性随机对照试验（PRCT）启发：
创立指标分类：解释性指标，实用性指标
解释性指标，机制性指标
多元统计分析中聚类分析、住成分分析、隐变量分析等的发展表明，多变量分析中，替代指标-解释性指标是数据处理必不可少的步骤血瘀证指标偏于解释性指标，冠心病心绞痛血瘀证指标偏于实用性指标，
14创立的方法
疾病证候指标或者疾病证候替代指标需要把
临床观察（症状改善）映射到实验室检查（解剖学指标、病理指标、生化指标）
整体反应（症状改善）映射到局部
远期效应（生存期）映射到近期
相关性、五轮八廓、分形是其方法学基础
证候血浆蛋白质组学、证候代谢组学，是创造指标的利器
证候指标是多层次的
15中间指标、证据级别、软硬映射
中间指标：证候学、病理形态学、分子生物学、生活质量的评估量表等指标；
证候学、病理形态学、分子生物学、生活质量的评估量表在循证医学的证据等级上接近？
病理形态学、分子生物学是这个级别里面的硬指标，强于这个级别里面的软指标—证候学、生活质量的评估量表；
证候学指标映射到病理形态学、分子生物学指标是向硬指标映射，提高证据强度映射、替代的难度也比较小，因为阳性率、符合率接近？
证候替代指标的作用
作用至少有下面三个，
一、整个社会对眼见为实极度认可，对软指标、隐变量往往容易理解为虚玄，所以需要；
二、对于基层单位和简便化需要高的地方和时刻、危机时刻有意义；
三、有利于观察体内多层次、多环节之间的互动关系。
16替代指标与多指标替换
游伟程.高非.关于肿瘤研究中的终点评价替代指标
与多因素预后分析类似，当存在多个与干预措施和临床终点指标同时相关的替代指标时，可以采用多元分析模型进行筛选 。将相关性和显著性高的多个替代指标综合成一个替代指标。
在 AIDS病研究中，最早为了加速审批 ，使许多受到死亡威胁的患者尽早得到治疗 ，FDA批准以CD4细胞计数作为替代终点进行 AIDS药品的审批。CD4细胞计数是否能有效地评价某药治疗 AIDS的疗效也一 直存在争论 ，但已有随机对照试验 (CON—CORDE)证实 ；尽管治疗组 CD4细胞计数下降更缓慢 ，但两组 3年生存率相同。总体来说，倾 向于采用综合指标进行评价，例如有 Meta分析表明，CD4计数和HIV一1RNA联合应用是一个反应治疗效应 的有效替代指标。有学者则总结 了整个疾病发生 、发展进程中(即从无症状 HIV感染到临床 AIDS病的进展 。以及发病后的生存时间) 相关的替代终点指标，认为几项指标的结合 (CD4／CD29细胞百分比、疲劳程度、年龄、血红蛋白水平)比单用 CD4细胞计数能更好地预测病程的进展。
17、证候评价与复杂性
诊断复杂性
治疗复杂性（单味中药为单分子化学物西药比已经是复杂性了）
评价复杂性复杂性疾病评价中的指标与常规评价中的指标比较，解释效果-反应状态变化的作用>探究具体体内机制的作用，
所以，有肿瘤标志物的名字、标志物非机制物
18、证候临床流行病学
证候指数证候替代指标对之前证候学研究成果的需求和利用，
证候临床流行病学的研究成果，具体的西医常见多发病的证候临床流行病学情况，更加符合疾病证候指数的需要把疾病证候看做是疾病的一种新的亚型分类，而不是以证候为主，是更加精确的证候学
19、证候评价提高之两翼
评价方法：随机对照试验，真实世界研究……
试验观察指标：传统指标，证候指数…… 目前，试验观察指标的改善空间更大，
山重水复疑无路,
柳暗花明又一村
谢谢！
